미세 구조 손상 및 세포 SARS에 대한 예방적 하이드록시클로로퀸의 영향

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12733(2023) 이 기사 인용

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코로나19 환자의 사망률을 낮추기 위한 감염 관리 및 효과적인 치료법을 위한 항바이러스제로 많은 약물이 권장됐다. 항말라리아제인 하이드록시클로로퀸(HCQ)은 인도를 포함한 많은 국가에서 SARS-CoV-2 감염을 통제하기 위한 예방적 사용으로 논란의 여지가 있습니다. 우리는 섬모 상피, 제2형 폐포세포, 폐포 대식세포, 호중구 및 핵이 제거된 과립구. 섬모 상피와 제2형 폐세포에 대한 미세구조 조사에서는 HCQ- 그룹보다 예방적 HCQ+ 그룹에서 감염과 세포 손상이 더 적은 것으로 나타났습니다. 그러나 대식세포와 호중구는 두 환자 그룹 모두에서 유사한 감염과 미세구조적 변화를 나타냈습니다. 핵이 제거된 과립구 단편은 HCQ+ 그룹에서 성숙된 바이러스의 식세포작용을 보여주었습니다. 본 보고서는 코로나19 환자에서 예방적 HCQ의 역할에 관한 역설을 보완하는 초구조적 증거를 공개합니다.

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)로 인한 코로나19 발병은 전 세계적으로 거의 5억 명에 달하는 감염된 사람들에게 빠르게 전파되었습니다1. 이 치명적인 감염에 대한 구체적이고 효과적인 치료법에 대한 보고는 미미했습니다. 델타 변종에 의한 갑작스런 발병과 매우 높은 사망률(29%)2로 인해, 코로나19 질병을 통제하고 치료하기 위해 많은 무작위 시험과 기존 약물의 용도 변경이 수행되었습니다2,3. 항말라리아제인 하이드록시클로로퀸(HCQ)은 2020년 5월부터 코로나19 초기 단계에서 큰 주목을 받았습니다4,5. 이 약물은 이전에 SARS-CoV-2 및 MERS-CoV6,7,8. HCQ의 항SARS-CoV-2 효과(내재화 및 증식 억제)는 엔도솜 산성화 증가, 카텝신 L 활성화 감소, ACE-2 말단 글리코실화 방해, 푸린의 단백질 분해 자가 활성화, 및 clathrin 매개 세포내이입의 차단4,9,10,11. 면역 조절 효과, 액포 pH의 알칼리화, 아연 이온 운반체 및 HCQ의 시알산 결합 능력은 시험관 내에서 비특이적으로 코로나19 감염을 억제하기 위해 제안되었습니다9,12,13,14.

COVID-19 질병의 통제 및 치료에 HCQ가 미치는 영향을 조사하기 위해 여러 국가에서 많은 임상 시험이 시작되었습니다15,16,17. HCQ는 6.90μM 농도(EC)9018의 Vero E6 세포를 사용하는 체외 배양 조건에서 SARS-COV-2 바이러스의 증식을 줄이는 데 매우 효과적인 것으로 보고되었습니다. 이 약은 중국에서 경증, 중등도, 중증 SARS-CoV-2 감염에 대해 10일 동안 하루 2회 500mg으로 처방되었습니다. 네덜란드 질병통제센터에서는 클로로퀸 염기 ​​600mg(A-CQ 100mg 6정)을 투여한 후 1일차 12시간 후에 300mg, 2~5일차에 300mg을 투여할 것을 제안했습니다. 2020년 코로나19 급증을 극복하기 위해 인도의학연구협의회는 HCQ(400mg을 주 1회 복용 후 첫날 2회 400mg을 최대 3~7주까지)를 예방 용량으로 인정하라는 권고를 발표했다. 감염 위험을 줄이기 위해 증상이 발생합니다19. 이러한 유형의 경구 투여는 이 약물의 매우 효과적인 약리학으로 인해 생체 내에서 유리한 약리학적 농도를 달성하는 것으로 보고되었습니다20,21,22.

클로로퀸 유도체인 하이드록시 클로로퀸(HCQ)은 더 나은 수용성, 낮은 독성 및 더 긴 순환으로 인해 더 효과적인 것으로 밝혀졌습니다5,8,18,23. Pujol et al.의 무작위 임상 시험. 낮은 수준의 복용량에서 HCQ의 안전성을 보여줍니다. Serrano 등의 연구. 바이러스 감염성을 어느 정도 최소화하는 데 HCQ의 효율성이 보고되었습니다. 많은 유사한 약리학적 발견을 고려할 때, 이 약물은 관련 부작용에도 불구하고 SARS-CoV-2 바이러스 감염을 통제하기 위한 예방제로 공격적으로 도입되었습니다. 그러나 2020년 후반에 calu-3 세포주(폐 선암종)와 생체 내 시노몰구스 원숭이를 사용하여 HCQ가 코로나19에 미치는 미미한 영향이 보고되었습니다11,26. 여러 연구에서 COVID-19 감염을 통제하는 데 있어 HCQ 조치에 대한 의구심이 밝혀졌습니다27. 입원한 코로나19 환자의 사망률이 미미하기 때문에 WHO(세계보건기구)도 코로나19 치료에 HCQ가 부족하다고 발표했습니다28. 그러나 임상시험 횟수에 따른 HCQ 효율성에 대한 불만족을 이 약이 광범위한 항바이러스제로서 효과가 없다는 이유로 받아들여서는 안 된다. Pandolfi 등의 연구. BALF의 세포 및 가변 사이토카인 수준에 대한 연구 결과는 HCQ 치료 환자의 미세구조 검사를 통해 HCQ 약물의 항SARS-CoV-2 효과를 탐색할 수 있음을 의미합니다29,30. 2020년 중반(2020년 3월~10월)에 발표된 여러 보고서는 SARS-CoV-2 바이러스의 감염 및 증식을 제어하는 ​​데 있어 HCQ의 긍정적인 효과를 뒷받침했습니다4,16,31,32,33,34,35,36. Liu et al. HCQ가 SARS-CoV-2가 초기 엔도솜에서 엔도리소솜으로 이동하는 것을 차단하여 비정상적으로 확대되고 더 많은 수의 초기 엔도솜 소포가 발생한다는 것을 시험관 내에서 입증했습니다4. Ruiz 등이 수행한 연구. (2021)은 삽관된 코로나19 환자의 상피 내층액과 폐(상피보다 높은)에 HCQ의 약리학적 농도가 존재함을 밝혔습니다37. 그러나 많은 사설 및 초기 보고서에서는 COVID-19에서 HCQ의 효능을 의심했습니다. 그들은 코로나198,38,39,40,41,42의 통제 또는 치료에서 HCQ의 비효율성을 보여주는 연구를 통해 뒷받침되는 무분별한 사용의 부작용에 대해 경고했습니다. 여러 임상 시험에서 코로나19 환자에 대한 HCQ의 효과가 미미한 것으로 나타났습니다27. 시험관 내 및 생체 내 조건에서 HCQ가 코로나19에 미치는 영향에 대한 논란의 여지가 있는 보고서를 고려하여, 이 연구는 중증 감염자의 기관지 폐포 세척액(BALF)에서 나온 다양한 세포의 미세구조 수준에 대한 HCQ의 효과를 조사하기 위해 고안되었습니다. 삽관된 코로나19 환자. 우리는 경미하게 감염된 비 ARDS(외상 상태로 인해 삽관됨, HCQ-), 예방적 HCQ가 있거나 없는 중증 ARDS 환자의 BALF에서 섬모 상피, II형 폐세포, 폐포 대식세포, 호중구 및 핵 제거 과립구의 미세 구조를 비교했습니다. .