태양 복사에 대응하는 면역 조절 펩타이드

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 11702(2023) 이 기사 인용

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자외선(UVR)은 면역억제와 DNA 손상을 유발하는데, 이 두 가지 모두 흑색종을 비롯한 피부암 발병률이 전 세계적으로 증가하는 원인이 됩니다. UVR에 의해 유발된 DNA 손상 시 활성화되는 뉴클레오티드 절단 복구는 면역억제를 제한하고 DNA 복구 과정을 증가시키는 역할을 하는 인터루킨-12(IL-12)의 발현과 연결됩니다. 여기에서 우리는 IL-12, 인터루킨-2(IL-2) 및 인터페론 감마(IFN-γ)의 분비를 유도할 뿐만 아니라 UVR 노출 후 피부의 DNA 손상을 감소시키는 IK14800으로 지정된 면역 조절 펩타이드를 보고합니다. . 소진된 CD4+ T 세포의 재활성화, UVR로 유발된 MMP-1 방출 억제, B16F10 흑색종 전이 억제와 결합된 IK14800은 피부암 발병 및 진행의 ​​기본 메커니즘에 대한 추가 통찰력을 얻을 수 있는 기회를 제공합니다.

면역억제는 자외선(UVR)1,2,3 노출, 노화4와 관련이 있으며 종양 미세 환경(TME) 내에서 T 세포 고갈5로 나타납니다. UVR에 의한 DNA 손상 및 면역억제는 각질세포암 및 흑색종 발생의 주요 위험 요인으로 인식됩니다6,7. UVA8 및 UVB4 스펙트럼은 모두 면역억제와 관련된 DNA 손상을 유발합니다9,10. 피부암은 또한 Src 계열 키나제 구성원인 c-Src11의 발현 증가를 나타냅니다. 특히, UVR 노출 시 c-Src의 활성화는 잘 알려져 있으며12,13,14 우리는 이전에 소수성 신호 펩타이드에 연결된 10mer 펩타이드인 RSKAKNPLYR이 시험관 내에서 c-Src 활성 및 암세포의 증식을 억제한다고 보고했습니다. .

UVR에 노출되면 사이클로부탄 피리미딘 이량체(CPD)가 형성되고 비타민 D 호르몬에 의해 예방될 수 있는 8-옥소-7,8-디하이드로-2'-데옥시구아노신(8-OHdG) 형태의 산화성 DNA 손상이 발생합니다. , 1,25 디하이드록시비타민 D3 및 관련 화합물16. 더욱이, 세포가 UVR에 의해 너무 심하게 손상되어 DNA 병변을 제거할 수 없는 경우 세포사멸이 유도되어 해당 세포가 제거되고 UVR에 노출된 표피에서 세포사멸 각질세포(일광화상 세포)가 자주 발견됩니다. CPD는 NER(뉴클레오티드 절단 복구)의 기질인 반면, 8-OHdG는 NER보다는 염기 절단 복구에 적용되며 최근 증거에 따르면 UVR 매개 DNA 손상을 감소시키는 NER는 인터루킨-12의 존재 하에서 증가될 수 있습니다. IL-12)는 DNA 복구와 UVR 유발 면역억제 예방 ​​사이의 연관성을 제공합니다17,18,19,20. 또한 IL-12는 세포사멸 관련 단백질의 전사에 큰 영향을 미치지 않으며 UV에 의한 세포사멸은 DNA 손상의 결과이기 때문에 IL-12에 의한 세포사멸 억제는 간접적인 효과가 있을 수 있다고 제안되어 왔습니다. DNA 복구 경로21. 이 가설은 야생형 UVR에 노출된 생쥐의 피부에서는 세포사멸이 감소하지만 색소성 건피증 유전자, 즉 NER17에 관여하는 XPA가 결여된 생쥐에서는 감소하지 않는다는 사실에 의해 뒷받침됩니다. 그러나 IL-12 자체는 UV 유도 NER 경로에서 DNA 복구 단백질이 아닙니다. 오히려, DNA 손상 감지 단백질은 DNA 손상 부위에 복구 기구를 모집하여 DNA 손상 부위에 결합하고 이 경로의 조절 장애가 발암에 관여하는 것으로 보입니다22.

UVB 노출 시 Th1 사이토카인의 결핍은 IFN-γ 및 IL-224 수준의 현저한 감소를 나타내는 흑색종 환자 혈청의 면역 프로필에서도 관찰됩니다. IL-12는 두 개의 하위 단위인 p35와 p40으로 구성되며, 이는 생리활성 IL-12p7026을 분비하기 위해 동일한 세포에서 공동 발현되어야 합니다. 사이토카인은 피부의 랑게르한스 세포(LC), 각질세포27를 포함한 수지상 세포(DC)에서 발현되며 T 세포28,29에서도 검출됩니다. 특히, 피부가 UVR에 노출되면 표피 LC30이 고갈되어 조직 IL-12 수준이 감소할 가능성이 있습니다. 성숙한 DC에 의한 IL-12 생산은 전염증성 Th1 분화 T 세포에 의한 IFN-γ 생산을 조절하며31 IL-12는 IL-2 또는 IL-18과 시너지 효과를 발휘하여 항원 제시 세포에 작용하는 IFN-γ 생산을 촉진할 수 있습니다. (APC)는 긍정적 피드백 루프에서 IL-12 분비를 증가시킵니다. 따라서 쥐 모델에서 IL-12는 UVB에 의해 유발된 면역억제를 방해합니다33,34. 그러나 UVB는 면역억제성 CD4+ T 조절(Treg) 세포의 확장과 관련하여 IFN-γ 생산을 억제하고 IL-12 결핍 마우스는 향상된 광발암성을 나타냅니다. 이러한 관찰은 B16 쥐 흑색종과 같은 암의 전임상 모델 및 흑색종 환자에서 IL-12에 대해 보고된 항종양 효과와 일치합니다26,39.